La majeure partie de l'intrigue met l'accent sur le conflit croissant entre les survivants et les « Autres », ainsi que sur le thème de l'affrontement entre science et foi, symbolisé par l'antagonisme grandissant de Jack Shephard et John Locke. Alors que certains mystères sont résolus, de nouvelles questions sont soulevées. De nouveaux personnages sont introduits, y compris les survivants de la queue de l'avion et d'autres habitants de l'île. Des informations sur le caractère mythologique de l'île et sur le passé des survivants sont divulguées. La trappe est explorée et l'existence du Projet Dharma et de son bienfaiteur, la Fondation Hanso, est révélée. Alors que la vérité sur les mystérieux « Autres » commence à être dévoilée, un des rescapés de l'accident trahit les autres naufragés et la cause de l'accident du vol Oceanic 815 est découverte.