Après avoir vaincu de puissants ennemis et gagné en notoriété, Diablo poursuit son voyage avec Rem et Shera. Lorsqu’ils arrivent dans l'Église de Zircon Tower, ils rencontrent Lumachina, une grande prêtresse en fuite, poursuivie par des corrompus au sein de l’Église. Diablo décide de l’aider, ce qui l’entraîne dans de nouveaux affrontements contre des adversaires redoutables, dont le Cardinal corrompu et des forces démoniaques. Tout en cherchant un moyen d’aider Lumachina, Diablo doit aussi faire face à son propre malaise social et aux interactions avec les nombreuses jeunes femmes qui l'entourent.