Envoyer un membre de son équipe s'introduire par effraction au domicile d'un patient pour y récolter des indices, prescrire un traitement expérimental controversé pour observer la réaction d'un patient… Le docteur House semble prêt à tout. Mais si ses méthodes sont douteuses, ses résultats parlent pour lui alors qu'il sauve des vies peut-être autrement condamnées. Face à lui se dresse régulièrement le docteur Lisa Cuddy, administratrice de l'hôpital et surtout gardienne de son éthique, ce qui l'amène fréquemment à se disputer avec House au sujet de ses choix et de son comportement peu conventionnel. Cette saison voit revenir un ancien amour du Docteur House, Stacy Warner, devenue conseillère juridique auprès de l'hôpital. Un retour qui pourrait bien réveiller des sentiments que House pensait oubliés…